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　　生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血簡(jiǎn)稱(chēng)腦室內(nèi)出血(IVH)，是新生兒顱內(nèi)出血最常見(jiàn)的類(lèi)型，多見(jiàn)于早產(chǎn)兒。近20年來(lái)，IVH的發(fā)生率有下降趨勢(shì)，但重度IVH發(fā)生率無(wú)明顯降低。美國(guó)兒童健康和人類(lèi)發(fā)展研究所大樣本流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，胎齡22～28周、出生體重400～l500g早產(chǎn)兒IVH發(fā)生率高達(dá)36％，重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)發(fā)生率為16％。IVH的發(fā)生與新生兒成熟度直接相關(guān)，隨著NICU救治水平的提高，超未成熟兒存活率不斷提高，因此IVH是需解決的重要問(wèn)題。IVH患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率高，重度出血患兒中25％～30％發(fā)生出血后腦積水(PHH)，發(fā)生PHH的早產(chǎn)兒約40％需行分流手術(shù)等神經(jīng)外科干預(yù)治療，PHH也是導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的重要原因。
　　一、IVH病死率和近期預(yù)后  IVH預(yù)后不僅與出血嚴(yán)重程度、出血范圍、早產(chǎn)兒胎齡和出生體重等因素相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局還與并發(fā)癥發(fā)生情況，如腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(PVL)、PHH及是否需要外科手術(shù)治療等因素有關(guān)。
　　1.IVH病死率　過(guò)去20年里，重度IVH早產(chǎn)兒病死率并無(wú)顯著降低。美國(guó)一項(xiàng)大樣本回顧性調(diào)查研究共納入2000～2010年出生胎齡＜37周早產(chǎn)兒147823例，其中I、Ⅱ、Ⅲ度和Ⅳ度IVH病死率分別為4％、10％、18％和40％。澳大利亞一項(xiàng)多中心雙向性隊(duì)列研究共納入1998～2004年收治的胎齡23～28周住院早產(chǎn)兒2414例，輕度IVH病死率15％，重度IVH病死率高達(dá)62％。
　　2.IVH并發(fā)癥 IVH可發(fā)生腦室周?chē)鲅怨Ｋ?PHI)、PVL、出血后腦室擴(kuò)張(PHVD)和PHH等并發(fā)癥。
　　（1）PHI：PHI與IVH相關(guān)，有報(bào)道PHI患兒中88％同時(shí)存在IVH。重度IVH早產(chǎn)兒60％發(fā)生PHI。PHI的發(fā)生機(jī)制為IVH后靜脈阻塞導(dǎo)致靜脈性梗死，室管膜下髓靜脈引流入終末靜脈區(qū)域循環(huán)障礙，往往伴有髓靜脈呈“扇形”分布，且多位于近腦室角進(jìn)入終末靜脈處，最常見(jiàn)的神經(jīng)病理表現(xiàn)為損傷部位發(fā)生腦穿通囊腫或小囊腔，部分發(fā)生融合。PHI單側(cè)多見(jiàn)，通常累及頂葉和額葉區(qū)域，約1／4病變累及雙側(cè)，多廣泛分布于腦室周?chē)踪|(zhì)，從額葉到頂枕部區(qū)域。PHI引起運(yùn)動(dòng)纖維和白質(zhì)連合纖維軸突損害可導(dǎo)致腦性癱瘓和智力缺陷。
　　
　?。≒HI）
　?。?）PVL：PVL是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的重要類(lèi)型，也是IVH常見(jiàn)并發(fā)癥之一。PVL可分為囊性和彌漫性。囊性PVL在頭顱B超上表現(xiàn)為腦室周?chē)踪|(zhì)低回聲或無(wú)回聲區(qū)。彌漫性PVL可表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性回聲異?；蚰X室擴(kuò)張。Logan等進(jìn)行的大樣本研究納入1190例胎齡23～27周早產(chǎn)兒，約22％發(fā)生IVH，其中9％發(fā)生囊性PVL。PVL通常呈對(duì)稱(chēng)性缺血性損傷，非出血梗死性，可演變成多發(fā)小囊腔，主要累及腦室周?chē)┩ㄖ?dòng)脈末梢供血部位，尤其是靠近側(cè)腦室三角區(qū)的白質(zhì)。但目前尚不清楚IVH是導(dǎo)致PVL的病因之一，還是這兩種疾病具有相同的病理過(guò)程而同時(shí)發(fā)生。
　　
　?。≒VL）
　?。?）PHVD／PHH：PHVD是由IVH后腦室周?chē)踪|(zhì)損傷、腦白質(zhì)容積減少或腦脊液循環(huán)通路阻塞所致的腦室擴(kuò)張，通過(guò)神經(jīng)影像檢查可發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)。Levene指數(shù)又稱(chēng)腦室指數(shù)，是經(jīng)典的側(cè)腦室測(cè)量方法，也是診斷PHVD的重要標(biāo)準(zhǔn)。由于Levene指數(shù)基于頭顱B超而非在體測(cè)量，所以稱(chēng)為腦室指數(shù)。當(dāng)Levene指數(shù)超過(guò)相同校正胎齡人群第97百分位時(shí)可診斷為PHVD。重度IVH患兒PHVD發(fā)生率高達(dá)80％。
　　PHVD進(jìn)展可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)呼吸暫停、嘔吐、肌張力降低或增高、心動(dòng)過(guò)緩、易激惹或反應(yīng)欠佳、前囟膨隆及顱縫分開(kāi)等癥狀或體征，頭圍持續(xù)增長(zhǎng)每天超過(guò)2 mm，且頭顱B超有腦室進(jìn)行性增大的表現(xiàn)，Levene指數(shù)超過(guò)相同校正胎齡早產(chǎn)兒第97百分位4 mm可診斷為PHH。PHH是IVH的嚴(yán)重并發(fā)癥，IVH早產(chǎn)兒PHH發(fā)生率為9％，Ⅲ度和Ⅳ度IVH患兒PHH發(fā)生率分別為21％和37％，PHH患兒約38％需進(jìn)行腦室引流，病死率11％。
　　發(fā)生PHVD的IVH早產(chǎn)兒40％不需要干預(yù)，腦室擴(kuò)張可自行靜止；10％迅速進(jìn)展發(fā)生腦積水；50％腦室擴(kuò)張持續(xù)、緩慢進(jìn)展(20％經(jīng)過(guò)神經(jīng)外科干預(yù)后,腦室擴(kuò)張靜止，30％最終需行分流手術(shù))。5％自行靜止或經(jīng)神經(jīng)外科干預(yù)后靜止的PHH病例晚期會(huì)發(fā)生進(jìn)展。
　　
　　（PPVD）
　　IVH出血量大的患兒可于數(shù)天內(nèi)即發(fā)生PHH，出血量小者PHH在數(shù)周內(nèi)緩慢發(fā)生，為亞急性－慢性腦積水。PHH的發(fā)生機(jī)制包括：出血后血凝塊沉積于腦室內(nèi)、Monro孔和中腦導(dǎo)水管等處導(dǎo)致腦脊液循環(huán)通路阻塞；微血栓阻塞蛛網(wǎng)膜顆粒導(dǎo)致腦脊液吸收障礙；血塊分解產(chǎn)物產(chǎn)生化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，并伴有反應(yīng)性膠質(zhì)增生和纖維化，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔阻塞，腦脊液循環(huán)通路受阻。此外，早產(chǎn)兒纖溶機(jī)制發(fā)育不成熟，如早產(chǎn)兒纖維蛋白溶酶原水平低，纖溶酶原激活抑制劑水平高，提示腦脊液中通過(guò)纖維蛋白溶酶原激活介導(dǎo)的纖溶機(jī)制尚缺乏，使早產(chǎn)兒發(fā)生IVH后對(duì)血凝塊溶解能力較差。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF－β1)也可能與PHH形成有關(guān)，其可上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如纖維結(jié)合素和層黏連蛋白)基因的生物活性，參與瘢痕形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示封閉TGF—B1信號(hào)通路可阻止腦積水形成。
　　PHH和IVH后PVL腦白質(zhì)容積減少均可出現(xiàn)腦室擴(kuò)張。PHH腦室擴(kuò)張通常迅速進(jìn)展，伴頭圍增大、顱內(nèi)壓升高、腦室前角圓鈍。IVH后PVL腦室擴(kuò)張通常進(jìn)展緩慢，多不伴頭圍增大和顱內(nèi)壓升高，伴有腦室增大但邊界不規(guī)則。Brouwer等對(duì)IVH后發(fā)生PHH的早產(chǎn)兒校正胎齡足月時(shí)評(píng)估頭顱MRI時(shí)發(fā)現(xiàn)，深部灰質(zhì)體積和小腦體積與未發(fā)生PHVD的早產(chǎn)兒相比顯著減小，腦室明顯增大，頂葉和枕葉白質(zhì)的表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)明顯增加，白質(zhì)損傷發(fā)生率增加。
　　
　　二、IVH遠(yuǎn)期預(yù)后
　　1.輕度IVH遠(yuǎn)期預(yù)后 通常認(rèn)為輕度IVH(I度和Ⅱ度)不增加患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)輕度IVH患兒神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險(xiǎn)升高。近年來(lái)，隨著極低和超低出生體重早產(chǎn)兒存活率提高，對(duì)這些息兒的隨訪(fǎng)報(bào)道也越來(lái)越多。
　　Payne等對(duì)輕度IVH早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局進(jìn)行隨訪(fǎng)，共納入2006～2008年收治的胎齡＜27周早產(chǎn)兒1472例，至校正年齡18～22個(gè)月，輕度IVH患兒腦性癱瘓、運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知和語(yǔ)言評(píng)分與未發(fā)生出血的患兒相比未顯著增加。
　　Ann等對(duì)462例胎齡＜37周發(fā)生輕度IVH的早產(chǎn)兒隨訪(fǎng)至18歲，結(jié)果顯示輕度IVH早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期智力、學(xué)習(xí)能力和行為問(wèn)題的發(fā)生率與未發(fā)生出血的早產(chǎn)兒相比無(wú)顯著異常。
　　法國(guó)一項(xiàng)多中心研究對(duì)出生于1997年、胎齡24～32周的早產(chǎn)兒隨訪(fǎng)至5歲，結(jié)果顯示，頭顱B超診斷I度和Ⅱ度IVH的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率分別為8％和1l％。澳大利亞納入1472例胎齡23～28周早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)研究中，輕度IVH發(fā)生率為21．3％，發(fā)生輕度IVH的早產(chǎn)兒校正年齡2～3歲時(shí)，感覺(jué)神經(jīng)損害(22％)、發(fā)育落后(7.8％)、腦性癱瘓(10.4％)和耳聾(6％)發(fā)生率均增加，頭顱B超檢查正常的早產(chǎn)兒腦性癱瘓發(fā)生率也較高，達(dá)6.8％。腦性癱瘓的發(fā)生可能與囊狀PVL、PHVD及腦白質(zhì)損傷有關(guān)。
　　上述研究結(jié)果不一致的原因可能包括研究對(duì)象、評(píng)估方法、年代、臨床診療措施不同等。NICU救治技術(shù)的改進(jìn)可能會(huì)改善預(yù)后。此外，早期研究?jī)H進(jìn)行頭顱B超檢查，可能未發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在的腦白質(zhì)病變。因此，需進(jìn)行前瞻性研究，應(yīng)用系列動(dòng)態(tài)頭顱B超檢查和早期磁共振檢查，探討輕度IVH同時(shí)伴腦白質(zhì)損傷和小腦損傷的發(fā)生率，以判斷預(yù)后。
　　2.重度IVH遠(yuǎn)期預(yù)后 重度IVH(Ⅲ度和Ⅳ度)遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局較差。研究顯示胎齡23～28周、發(fā)生重度IVH的早產(chǎn)兒校正年齡2～3歲時(shí)43％發(fā)生中重度神經(jīng)發(fā)育損害，神經(jīng)發(fā)育落后、腦性癱瘓、耳聾、失明發(fā)生率分別為17.5％、30％、8.6％和2.2％，與未發(fā)生IVH的患兒相比均顯著升高。Merhar等共納入1998～2005年收治的IVH超低出生體重兒166例，隨訪(fǎng)至校正年齡18～22個(gè)月，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)Ⅳ度的IVH患兒神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Radic等共納入1993～2010年加拿大新斯科舍地區(qū)胎齡20～30周IVH早產(chǎn)兒1200例，隨訪(fǎng)至2～3歲時(shí)評(píng)估神經(jīng)功能。Ⅲ度IVH發(fā)生腦性癱瘓的比率為18％，Ⅳ度為39％，與未發(fā)生IVH的患兒(7％)相比均顯著增加。IV度IVH患兒中重度腦性癱瘓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)12％，與未發(fā)生IVH的患兒相比顯著增加。Ⅳ度IVH患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常發(fā)生率高達(dá)42％。重度IVH神經(jīng)發(fā)育結(jié)局與PHI、PVL、PHVD及分流手術(shù)等因素相關(guān)。
　?。?）重度IVH合并PHI預(yù)后：Davis等共納入2006～2007年收治的胎齡＜27周重度IVH早產(chǎn)兒353例，隨訪(fǎng)至校正胎齡36周，結(jié)果顯示發(fā)生雙側(cè)IVH且同時(shí)存在PHI的患兒神經(jīng)發(fā)育損害(中重度腦性癱瘓，認(rèn)知評(píng)分＜70，失明或失聰)發(fā)生率為76％，較不合并PHI的患兒神經(jīng)發(fā)育損害發(fā)生率(48％)顯著升高。
　　Maitre等研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)PHI患兒的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能評(píng)分顯著優(yōu)于雙側(cè)PHI患兒。該項(xiàng)回顧性多中心研究包括了北卡羅琳娜州3個(gè)NICU，共納入69例出生體＜1500g、頭顱B超檢查證實(shí)有PHI的患兒。隨訪(fǎng)這些患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，結(jié)果顯示單側(cè)PHI與雙側(cè)PHI患兒相比，嚴(yán)重腦性癱瘓發(fā)生率較低。
　?。?）重度IVH合并PHVD預(yù)后：重度IVH患兒進(jìn)行性PHVD發(fā)生率高達(dá)80％，其中約70％需手術(shù)干預(yù)，32％需永久性腦室-腹腔(ventriculo-peritoneal，VP)分流手術(shù)。Holwerda等隨訪(fǎng)25例PHVD早產(chǎn)兒至學(xué)齡期并評(píng)價(jià)其神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，與對(duì)照組相比，總智力指數(shù)(IQ)值較低，語(yǔ)言IQ值較低，注意缺陷發(fā)生率顯著增加。PHVD早產(chǎn)兒進(jìn)行手術(shù)干預(yù)與未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的患兒相比總IQ值較低。需手術(shù)干預(yù)的PHVD患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局較差。
　　一項(xiàng)對(duì)嚴(yán)重IVH后神經(jīng)外科手術(shù)的PHVD早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能結(jié)局的研究發(fā)現(xiàn)，重度IVH早產(chǎn)兒80％發(fā)生PHVD，其中約39％進(jìn)展為PHH并需手術(shù)治療，這些病例中59％最終需行VP分流。IVH合并PHVD需手術(shù)的早產(chǎn)兒認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言綜合評(píng)分均明顯低于IVH合并PHVD不需手術(shù)組和IVH未合并PHVD組。
　　3.PHH神經(jīng)外科手術(shù)治療結(jié)局  PHH神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)方法和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇仍存在爭(zhēng)議。PHH暫時(shí)性手術(shù)干預(yù)方法包括腦室儲(chǔ)液囊植入(ventricular reservoir，VR)和腦室帽狀腱膜下分流(vemriculosubgaleal shunt，VSGS)術(shù)，后者手術(shù)療效及患兒耐受情況優(yōu)于前者。有研究顯示，VP分流手術(shù)前VSGS組與VR組相比，穿刺引流腦脊液次數(shù)顯著減少，體重增加，耐受至最終進(jìn)行VP分流術(shù)的時(shí)間延長(zhǎng)。VSGS組與VR組感染發(fā)生率、最終需進(jìn)行VP分流術(shù)的比例及VP分流相關(guān)感染發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　腦室外引流(externalventricular drainage，EVD)是PHH在VR術(shù)基礎(chǔ)上外接引流裝置的暫時(shí)性手術(shù)干預(yù)方法之一，可控制腦脊液引流速度并清除血塊。Bassan等回顧性研究不同干預(yù)時(shí)機(jī)對(duì)PHH早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響，早期EVD組與晚期EVD組相比，適應(yīng)能力、個(gè)人和社會(huì)能力、溝通能力及認(rèn)知能力均明顯增強(qiáng)；早期EVD組嚴(yán)重認(rèn)知缺陷發(fā)生率明顯低于晚期EVD組；PHVD無(wú)腦實(shí)質(zhì)損害的早產(chǎn)兒早期EVD組認(rèn)知、交流和社會(huì)能力損害發(fā)生率均低于晚期EVD組。
　　出血后PHH需外科治療的患兒如未發(fā)生腦實(shí)質(zhì)損傷，密切觀(guān)察出血后腦室增大情況并選擇適當(dāng)手術(shù)時(shí)機(jī)，神經(jīng)發(fā)育結(jié)局可能正常。Brouwer等隨訪(fǎng)23例胎齡＜30周需手術(shù)治療的PHH早產(chǎn)兒，在校正年齡5～8歲時(shí)59.4％患兒神經(jīng)發(fā)育正常，Ⅲ度IVH患兒均未發(fā)生腦性癱瘓，Ⅳ度IVH患兒8例(53％)發(fā)生腦性癱瘓，共9例(39％)患兒出現(xiàn)輕度運(yùn)動(dòng)功能異常，29％的患兒IQ＜85，平均IQ 93。